Diabetes und LDL-Cholesterin: neues Wirkprinzip
Insbesondere für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie ist es mit den bislang verfügbaren Therapien in vielen Fällen nicht möglich, den LDL-C-Zielbereich zu erreichen.
Prim. Univ.-Prof. Dr. Bernhard Ludvik
Autor: Prim. Univ.-Prof. Dr. Bernhard Ludvik
1. Medizinische Abteilung mit Diabetologie, Endokrinologie und Nephrologie, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien
Zudem weisen neue Daten darauf hin, dass Statine bei Nichtdiabetikern das Diabetesrisiko dosisabhängig erhöhen und Nebenwirkungen wie beispielsweise Myalgien bei hoher Statin-Dosierung häufig zum Therapieabbruch führen. Phase-II-Studien wiesen auf eine sehr hohe Wirksamkeit des neuen Wirkprinzips der PCSK9-Hemmung hin, die jetzt in umfangreichen Phase-III-Studienprogrammen bestätigt wird.
Zirkulierendes LDL-C wird zum Großteil an LDL-C-Rezeptoren gebunden, gelangt per Endozytose in die Hepatozyten und wird dort abgebaut. Die Rezeptoren werden entweder an die Zellmembran zurücktransportiert oder – im Falle einer Bindung an das natürlich vorkommende Enzym Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) – ebenfalls abgebaut; die Folge ist ein Ansteigen des LDL-C-Spiegels. Epidemiologische Beobachtungen zeigten, dass Menschen mit einem Defekt am PCSK9-Gen niedrige LDL-C-Spiegel und ein sehr geringes kardiovaskuläres Risiko aufweisen. Phase-II-Studien bestätigten den Ansatz: Durch monoklonale Antikörper gegen PCSK9 bei Patienten unter Statin-Therapie mit oder ohne Zugabe von Ezetimib wurde der LDL-C-Spiegel weiter gesenkt.
So erzielte der PCSK9-Inhibitor Alirocumab zusätzlich zu einer Statin-Hintergrundtherapie in Phase-II-Studien über acht bis zwölf Wochen eine LDL-C-Reduktion um 40 bis 70 %.
Studienergebnisse überzeugen
Das ODYSSEY-Studienprogramm untersucht in 13 Phase-III-Studien die Langzeitwirksamkeit und Sicherheit von Alirocumab in unterschiedlichen Patienten-Subgruppen, unter anderem bei Diabetikern. Eine rezent veröffentlichte Analyse der Ergebnisse bei 2.341 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die unter einer Statin-Therapie in der maximal tolerierten Dosis mit oder ohne zusätzliche lipidsenkende Therapie einen LDL-C-Wert ≥ 70 mg/dl aufwiesen, zeigte nach 24 Wochen eine LDL-C-Senkung um rund 62 %, und zwar weitgehend unabhängig vom Ausgangswert. Die Wirksamkeit war in allen untersuchten Subgruppen, wie zum Beispiel verschiedene Altersstufen und BMI-Bereiche, vergleichbar. Die Rate unerwünschter Wirkungen war auch bei LDL-C-Werten von 25 mg/dl nicht erhöht. Eine Post-hoc-Analyse ergab für die Alirocumab-Gruppe eine geringere Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (KHK-bedingter Tod, nicht töd-licher Herzinfarkt, tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall, schwere instabile Angina pectoris) als für die Placebo-Gruppe (1,7 % vs. 3,3 %; HR: 0,52; 95%-CI: 0,31–0,90; p nominal = 0,02). Vergleichbar gute Ergebnisse liegen für den PCSK9-Hemmer Evolocumab vor.
